Klinische Kinderdermatologie Offener Zugang

Abstrakt

Klinische Pädiatrie 2020: Die Mechanismen, die der durch Glukokortikoide verursachten fetalen Wachstumsbeschränkung zugrunde liegen: Ein systemmedizinischer Ansatz – Cressida Moxey – Universität Manchester

Cressida Moxey

Glukokortikoide sind die wirksamsten entzündungshemmenden Medikamente zur Behandlung chronischer Entzündungskrankheiten wie Asthma. Ihre Anwendung wird jedoch durch eine intrinsische oder erworbene Resistenz gegen die entzündungshemmende Wirkung von Glukokortikoiden eingeschränkt. Auch die Empfindlichkeit verschiedener Gewebe desselben Patienten gegenüber Glukokortikoiden kann unterschiedlich sein, was darauf schließen lässt, dass die chronisch entzündliche fibrotische Mikroumgebung für die lokale Resistenz gegen die Wirkung von Glukokortikoiden verantwortlich ist. Wichtig ist, dass sich die meisten Studien, die sich bisher mit den Mechanismen der Glukokortikoidresistenz befassten, auf Mechanismen in Zellen mit einer primären Immun- und/oder Entzündungseigenschaft konzentrierten. Ein Großteil der Wirksamkeit von Glukokortikoidbehandlungen beruht jedoch auf der Wirkung auf die in den Atemwegen ansässigen strukturellen Zelltypen. Insbesondere das Epithel als Ablagerungsort inhalierter Glukokortikoide ist ein Hauptziel der Glukokortikoidwirkung. Aus dem Verständnis der Mechanismen der Glukokortikoidresistenz in Epithelzellen können daher auch neue therapeutische Ziele hervorgehen.

Die in dieser Arbeit bereitgestellten Daten haben den ersten Beweis dafür geliefert, dass TGF-β eine Resistenz gegen Glukokortikoid-Transaktivierungsmechanismen in luft-flüssig-differenzierten primären Bronchialepithelzellen induziert. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass die Kombination von TNFα, IL-4 und IL-13, die beide als Induktoren der Glukokortikoid-Unempfindlichkeit bei entzündlichen Zelltypen gelten, die Glukokortikoid-Transaktivierungsmechanismen in ALI-differenzierten primären Bronchialepithelzellen beeinträchtigt. Außerdem werden erste Beweise dafür geliefert, dass die Zusammensetzung der subepithelialen extrazellulären Matrix die Glukokortikoid-Reaktivität der überliegenden Epithelzellen beeinflusst. Die Daten in dieser Arbeit deuten insbesondere darauf hin, dass neue, durch TGF-β induzierbare Mechanismen als Ziele für die Wiederherstellung der Glukokortikoidempfindlichkeit dienen können, da TGF-β eine Glukokortikoidschädigung offenbar stärker, schneller und in größerem Ausmaß auslöst als die Kombination aus TNFα, IL-4 und IL-13.

Diese Studie hat zur Entwicklung des Beweisrahmens beigetragen, dass Glukokortikoidresistenz in Epithelzellen auftritt. Darüber hinaus hat diese Studie durch die Identifizierung von Mediatoren, die eine Glukokortikoidunempfindlichkeit in Epithelzellen auslösen, und die systematische Untersuchung der molekularen Mechanismen, durch die diese Unempfindlichkeit verursacht wird, neue Einblicke in neuartige Signalwege geliefert, die therapeutisch gezielt eingesetzt werden können, um die Heilungsempfindlichkeit gegenüber Glukokortikoiden wiederherzustellen.

Hintergrund : Übermäßige Exposition gegenüber Glukokortikoiden (GCs) ist an der Pathogenese der fetalen Wachstumsbeschränkung (FGR) beteiligt. GC-induzierte FGR ist mit einer beeinträchtigten Angiogenese und einem beeinträchtigten Zellüberleben bei Tieren und In-vitro-Modellen verbunden. Obwohl bekannt ist, dass GCs viele angiogene und Wachstumsfaktoren hemmen, sind die globalen Auswirkungen von GCs auf das menschliche Plazenta-Transkriptom noch immer schlecht verstanden. 

Hypothese : Wir stellten die Hypothese auf, dass die GC-Behandlung das Transkriptom der Plazenta verändert und die Expression von Genen vor den angiogenen und zellulären Überlebensfaktoren in menschlichen Plazenta-Zottelexplantaten bewirkt.  

Methoden : Microarray-Daten von GC-behandelten menschlichen Plazenta-Explantaten aus dem ersten Trimester wurden verwendet, um ein hierarchisches Netzwerkmodell zu erstellen, wobei Cytoscape 2.8.3 verwendet wurde. Die Hauptregulatoren des Netzwerks wurden durch kausale Analyse mithilfe der Software Ingenuity Pathway Analysis identifiziert und auf das Netzwerk abgebildet. Hauptregulatoren, von denen erwartet wird, dass sie angiogene und zelluläre Überlebensfaktoren (VEGF-A, IL-8, FGF2, HBEGF, TGFb3) verändern, wurden unter Verwendung strenger Cut-off-Kriterien priorisiert. Die veränderte transkriptionelle Expression der Hauptregulatoren wurde in GC-behandelten Plazenta-Explantaten aus dem ersten Trimester mithilfe von qRT-PCR getestet.  

Ergebnisse : Die globale Netzwerkanalyse identifizierte 12 Hauptregulatoren des GC-gesteuerten Plazenta-Transkriptoms, mit einem Schwerpunkt auf angiogenen und zellulären Überlebenswegen. QRT-PCR-Validierungsstudien führten dies zusätzlich auf fünf Hauptregulatoren (ZBTB16, TLR4, FKBP5, PIK3R1 und ACVR1) mit hoher Netzwerkzentralität zurück, die eine Reihe nachgeschalteter Gene regulieren. 

Schlussfolgerung : Diese Studie hat wichtige und neue Regulatoren des durch GC ausgelösten Plazenta-Transkriptoms identifiziert, wobei der Schwerpunkt auf angiogenen und mobilen Überlebenswegen liegt. Diese Erkenntnisse tragen zu einem besseren Verständnis der Mechanismen bei, die der durch GC verursachten FGR zugrunde liegen.