Zeitschrift für Alzheimer und Demenz Offener Zugang

Abstrakt

Anti-Aβ-Autoantikörper in der Zerebrospinalflüssigkeit als neuer Biomarker für Entzündungen im Zusammenhang mit zerebraler Amyloidangioplastie: Auswirkungen auf amyloidbedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) während der passiven Immunisierung bei Alzheimer-Krankheit

Fabrizio Piazza, SM Greenberg, A Lleo Bisa, JF Vazquez Costa, R Nitrini, A Kakita, Y Hagiwara, G Giaccone, G Boncoraglio, M Glatzel, C Marini1, A Uncini, S Cirillo, F Tagliavini, C Ferrarese und JC DiFrancesco

Hintergrund: Die Daten aus den beiden Phase-3-Studien zu Bapineuzumab lieferten wertvolle Einblicke in den Wirkmechanismus und die Notwendigkeit von Biomarkern für die Studiensicherheit. Dabei wurden APOE?4 und die dosisabhängige Entwicklung von amyloidbedingten Bildgebungsanomalien (ARIA) als die bedeutendsten Nebenwirkungen hervorgehoben. Ähnliche MRT-Anomalien wurden kürzlich sowohl in einem spontanen menschlichen ARIA-Modell, repräsentiert durch eine mit zerebraler Amyloidangiopathie verbundene Entzündung (CAA-ri), als auch in immunisierten PDAPP-Mäusen gezeigt, was darauf hindeutet, dass Anti-Aβ-Antikörper und vasogene Ödeme mit einer vorübergehenden Gefäßleckage an den Stellen der wichtigsten vaskulären Aβ-Clearance verbunden sind. Methoden: Weltweite Fall-Kontroll-Studie an 150 Patienten aus dem iCAβ-Netzwerk. Mittels einer neuartigen ultrasensitiven Technik haben wir die Konzentration von Anti-Aβ-Autoantikörpern in der Zerebrospinalflüssigkeit von CAA-ri, CAA, AD, MS und gesunden Kontrollpersonen ausgewertet. Bei allen Patienten wurden T2*/SWI- und FLAIR-MRT-Analysen durchgeführt. 15/45 CAA-ri wurden einer Gehirnbiopsie zur pathologischen Bestätigung unterzogen. Anti-Aβ40, Aβ42, Tau, P-181 Tau und APOE4 wurden untersucht. Ergebnisse: Bei CAA-ri geht eine höhere Menge an Anti-Aβ-Autoantikörpern mit einer massiven Drainage von A? aus Gehirn- und Gefäßablagerungen in die löslichen Formen einher, gefolgt von einer Verringerung sowohl der Autoantikörper als auch der neurodegenerativen Marker nach der Remission. Eine erhöhte Konzentration von Autoantikörpern in APO?4-Trägern wurde auch bei AD beobachtet. Der diagnostische Cut-off für Autoantikörper wurde bestimmt. Schlussfolgerungen: ARIA kann ein vorübergehendes Ereignis darstellen, das den nachfolgenden vorteilhaften A?-Clearance-Effekten der Behandlung vorausgeht, wobei erhöhte Anti-Aβ-Antikörper in der Zerebrospinalflüssigkeit eine Verschiebung der CAA-Akkumulation und eine erhöhte Gefäßdurchlässigkeit verursachen können. Der CSF-Anti-Aβ-Autoantikörpertest als Biomarker für die CAA-bezogenen Folgen der Behandlung könnte einen wichtigen Fortschritt für die derzeit laufenden klinischen Studien zu AD darstellen, sowohl für die Patientenanreicherung als auch für die ARIA-Sicherheit, und auch ein neues Szenario für die CAA-Therapie eröffnen. Biomarker für die Stratifizierung, Nachverfolgung und Überwachung der sicheren und wirksamen therapeutischen Reaktion von Amyloid-beta (Aβ)-krankheitsmodifizierenden Therapien (DMT) stellen eine Forschungspriorität bei der Alzheimer-Krankheit (AD) dar.