Anna JX Zhang, Yetta YX Chan, Andrew CY Lee, Houshun Zhu, Leonardi Gozali, Flügelspieler WN Mak, Can Li und Kwok-Yung Yuen
Um besser zu verstehen, wie Fettleibigkeit zu einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfektionen führt, und um wirksame Behandlungsmethoden zu entwickeln, verwendeten wir ein durch eine Ernährung hervorgerufenes fettleibiges Mausmodell, um zu demonstrieren, dass der mit Fettleibigkeit verbundene, bekannte chronische systemische Entzündungszustand die angeborene Abwehr des Atmungssystems stark beeinträchtigt. Ein signifikanter Anstieg der entzündlichen Zytokine (IL1, IL-6 und TNFα) und der Chemokine (MCP-1, MIP1 und RANTES usw.) wurde durch einen Multiplex-Immunoassay auf Perlenbasis in Lungengewebehomogenaten fettleibiger Mäuse im Vergleich zu normalgewichtigen schlanken Mäusen festgestellt. Gleichzeitig wiesen fettleibige Mäuse eine dramatisch höhere Konzentration des lipiden Entzündungsmediators Prostaglandin E2 in der Lunge und im Serum auf. Cyclooxygenase 2 (COX2) und andere Gene, die an der PGE2-Biosynthese beteiligt sind, waren im Lungengewebe fettleibiger Mäuse ebenfalls signifikant hochreguliert. Es wurde gezeigt, dass PGE2 Immun- und Entzündungsreaktionen moduliert. Es wurde jedoch festgestellt, dass die verstärkten pulmonalen Entzündungsmediatoren in unserem Tiermodell negative Auswirkungen oder immunsupprimierende Wirkungen gegen eine Grippeinfektion haben. Als diese fettleibigen Mäuse intranasal mit dem pandemischen H1N1-Virus von 2009 infiziert wurden, zeigten sie nur eine abgeschwächte angeborene Reaktion, die eine verzögerte Induktion von Zytokin-Genen und weniger entzündliche Zellinfiltrationen an der Infektionsstelle an Tag 1 und Tag 3 nach der Infektion (pi), während die schlanken Mäuse eine schnellere und höhere Induktion entzündungsfördernder Zytokine, Typ-I-Interferone und des entzündungshemmenden Zytokins IL10 zeigten. Unsere In-vitro-Studie hat auch gezeigt, dass die Zytokinreaktionen auf LPS-Stimulation bei Alveolarmakrophagen (AM) fettleibiger Mäuse unterdrückt wurden als bei AM schlanker Mäuse; darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die immunsuppressiven Substanzen in Lungenhomogenaten fettleibiger Mäuse auf PGE2 zurückzuführen sind. Um diese Ergebnisse weiter zu untermauern, haben wir fettleibige Mäuse drei Tage vor der Virusinfektion mit Paracetamol (100 mg/kg) behandelt
und festgestellt, dass die Expression von Zytokin-Genen an Tag 1 und 3 nach der Infektion im Vergleich zu den unbehandelten Mäusen signifikant erhöht war. Eine alleinige Paracetamol-Behandlung, die drei Tage vor der Infektion begann und sechs Tage nach der Infektion dauerte, linderte ebenfalls den Schweregrad der Erkrankung bei mit H1N1 infizierten fettleibigen Mäusen und zeigte weniger Gewichtsverlust, weniger pathologische Lungenveränderungen und eine verbesserte Überlebensrate. Zusammenfassend deuten unsere Daten darauf hin, dass bereits vorhandene hohe Konzentrationen von PGE2 in der Lunge eine bedeutende Rolle bei der Unterdrückung der angeborenen Reaktion fettleibiger Mäuse auf eine Grippeinfektion spielen. Eine Modulierung der PGE2-Produktion durch Paracetamol kann dazu beitragen, die Auswirkungen einer Grippevirusinfektion zu verringern.
Hinweis: Diese Arbeit wurde auf der 8. Ausgabe der International Conference on Infectious Diseases vom 7. bis 8. Juni 2018 in London, Großbritannien, vorgestellt .