Biomarker-Journal Offener Zugang

Abstrakt

Erhöhte somatische Mutationen mit Large Panel Next Generation Sequencing (NGS) in defizienten MMR-Tumoren (dMMR): Ein anschaulicher Fallbericht

Steven Sörscher

Die großflächige Next-Generation-Sequenzierung (NGS) von Tumoren oder zirkulierender zellfreier (cf) DNA wird häufig eingesetzt, wenn es nach Standardtherapien zu einem Krebsprogress kommt. Eine solche NGS wird durchgeführt, um den Tumor auf das Vorhandensein somatischer genomischer Veränderungen in einem oder mehreren von Hunderten von Genen zu untersuchen, in der Hoffnung, eine zielgerichtete oder behandelbare molekulare Abnormalität zu identifizieren.

Bei kolorektalem Krebs wird in fast allen Fällen ein routinemäßiger Test auf eine Tumordefizienz der Expression eines von mehreren Mismatch-Reparaturgenen (dMMR) empfohlen und üblicherweise mithilfe der Immunhistochemie (IHC) durchgeführt. Vor kurzem erteilte die FDA eine beschleunigte Zulassung für die Verwendung von Checkpoint-Inhibitoren bei allen soliden Tumoren, die dMMR aufweisen, und daher wird mit routinemäßigen Tests auf MMR-Expression bei nicht kolorektalen Krebsarten gerechnet. Außerdem weisen dMMR-Tumoren typischerweise mehr potenziell umsetzbare somatische Treibermutationen auf als kompetente MMR-Tumoren (pMMR), wenn eine NGS des Tumorgewebes oder der zirkulierenden cf-DNA durchgeführt wird.

Hier wird von einem Patienten mit Lynch-Syndrom berichtet, dessen Dickdarmkrebs 70 somatische Veränderungen aufwies. Nach einer längeren Reaktion auf eine PD1-Inhibitor-Therapie zeigte eine Flüssigbiopsie erneut viele Mutationen in der im Tumor zirkulierenden cf-DNA. Die sehr hohe berichtete BRCA2-Mutationsallelenfrequenz (MAF) deutete auf einen möglichen Nutzen einer PARP-Inhibitor-Therapie bei diesem Patienten hin.

Dieser Fall zeigt, dass Patienten mit dMMR-Tumoren charakteristischerweise viele Mutationen aufweisen, die derzeit durch NGS identifiziert werden. Patienten mit dMMR-Tumoren (oder MSI-H-Tumoren) könnten daher besonders von NGS ihrer Tumore profitieren, um molekulare, behandelbare Anomalien zu identifizieren, die auf eine hochgradig zielgerichtete Therapie ansprechen könnten. Da Patienten mit dMMR-Tumoren durch die Anwendung von Checkpoint-Inhibitor-Therapien länger leben, könnte man auch erwarten, dass Echtzeit-NGS ihrer Tumore behandelbare molekulare Anomalien identifizieren könnte, die während der Zeit erworben wurden, in der sie den Checkpoint-Inhibitor erhalten.