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Abstrakt

Nicht-virale Vektoren für die Mukoviszidose-Therapie: Jüngste Fortschritte

Faisal Qaisar, Anum Habib, Noor Muhammad und Zia ur Rehman

Die Immuntherapie, also die Übertragung von Genetik in die Zellen zu medizinischen Zwecken, birgt große Hoffnungen bei der Heilung verschiedener Erbkrankheiten. Immuntherapie-Instrumente werden heute für ein breites Spektrum mono- und multigener Erkrankungen eingesetzt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Mukoviszidose. Mukoviszidose wird durch Veränderungen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Controller) verursacht und dient daher als Modellkrankheit im Bereich der Immuntherapie. Es fehlt jedoch noch ein ideales Übertragungsmedium, das sowohl eine effiziente intrazelluläre Übertragung als auch die daraus resultierende ausreichende Expression des Transgens gewährleistet. Im Wesentlichen werden heute zwei Arten von Vektoren verwendet, um verschiedene Zellgrenzen zu überschreiten, die allgemein als virale und nicht-virale Vektoren bezeichnet werden. Virale Vektoren verwenden, wie der Name schon sagt, veränderte Viren zur Übertragung von Genetik in die Zellen. Virale Vektoren sind hinsichtlich der Übertragung von Genetik wirksamer. Ihre Toxizität, Immunogenität und mögliche Mutagenität stellen jedoch ihre medizinische Eignung in Frage. Tatsächlich haben nicht-virale Vektoren, darunter kationische Polymere und Lipide, in letzter Zeit als Alternative zu viralen Vektoren mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Dies ist auf ihre geringere Immunogenität, geringere Toxizität und Fähigkeit zurückzuführen, große Nukleinsäureteile zu transportieren. In dieser Übersicht werden wir zuerst kurz verschiedene extrazelluläre und intrazelluläre Barrieren hervorheben, denen Nanocarrier während des Prozesses der Immunübertragung ausgesetzt sind. Später werden wir die jüngsten Änderungen an diesen Nanocarriern beschreiben, mit denen sie diese Barrieren effizient überwinden können, sodass wir sie zur Behandlung von CF und anderen monogenen Krankheiten einsetzen können.
Immuntherapien wurden für ein breites Spektrum menschlicher Krankheiten vorgeschlagen, jedoch haben nur wenige über einen so langen Zeitraum so viel Aufmerksamkeit erhalten wie Mukoviszidose (CF), für die über 20 klinische Studien durchgeführt wurden. Nach einem Zeitraum von 10 Jahren haben Forscher in Großbritannien kürzlich klinische Studien zu einem aerosolisierbaren, nicht-viralen Immuntransferpräparat begonnen. Hier untersuchen wir den Denkprozess und die Voraussetzungen für eine erfolgreiche Immuntherapie bei CF-Lungenerkrankungen. Die bisherigen nicht-viralen Immuntherapiestudien werden untersucht und die Möglichkeiten für die aktuellen führenden nicht-viralen Therapien zur Immuntherapie bei CF werden erörtert. Faktoren, die die Auswahl und das Design des Plasmid-DNA-Moleküls beeinflussen und wahrscheinlich von zentraler Bedeutung für die klinische Wirksamkeit sind, werden untersucht und wir beschreiben die möglichen Vorteile der Definition, die für die bevorstehenden britischen Studien gewählt wurde.
Mukoviszidose (CF) wird durch Veränderungen des Mukoviszidose-Transmembran-Leitfähigkeitsreglers (CFTR) verursacht, einem cAMP-gesteuerten Anionenkanal. Obwohl unser Wissen über die Arbeit mit CFTR seit der Entdeckung des Merkmals im Jahr 1989 enorme Fortschritte gemacht hat, ist CF nach wie vor tödlich. Obwohl CF eine Multiorgansystemerkrankung ist, sterben die meisten CF-Patienten an einer chronischen Lungenerkrankung, die in der Jugend beginnt und durch chronische bakterielle Infektion und Entzündung gekennzeichnet ist. Fast 90 % der CF-Patienten haben mindestens ein Exemplar der ΔF508-Mutation, es gibt jedoch > 2.000 krankheitsverursachende Veränderungen, die zu einer Reihe von Krankheitsschweregraden führen. Diese Veränderungen können je nach Art und Ergebnis der Veränderung in sechs Klassen unterteilt werden: Klasse I, keine Kombination; Klasse II, fehlerhaftes Training; Klasse III, unzureichende Kontrolle;
Diese Arbeit wurde teilweise auf der 10. Internationalen Konferenz für Genomik und Molekularbiologie vom 21. bis 23. Mai 2018 in Barcelona, ​​Spanien, vorgestellt.
Erweiterte Zusammenfassung
, Band 1, Ausgabe 1
2019,
Forschung in Genen und Proteinen,
Klasse IV, veränderte Leitfähigkeit; Klasse V, verminderte Verbindung; und Klasse VI, beschleunigter Umsatz. Es werden jedoch weiterhin neue Veränderungen identifiziert, und eine Veränderung kann in mehr als eine Klassifizierung passen, indem sie die CFTR-Interpretation, den Proteinumgang oder die Proteinregulierung auf mehr als eine Weise stört. Pharmakologische Verfahren zur Aktivierung alternativer Molekültransportwege, zur Verringerung von Entzündungen und zur Eindämmung oder Abtötung bakterieller Infektionen sind dynamische Bereiche der medizinischen Entwicklung. Es besteht auch großes Interesse daran, Interventionen zu identifizieren, die die Funktion des Freak-Proteins wiederherstellen können. Das Versprechen, die Funktion des Freak-Proteins wiederherzustellen, wurde kürzlich in einer klinischen Studie für die CFTR-Leitungsveränderung G551D bestätigt, die bei 2–3 % der CF-Patienten vorhanden ist [6]. Im Gegensatz zu kleinen Molekülverstärkern oder -korrektoren ist eine CFTR-Qualitätsersatzmethode jedoch unabhängig von der Krankheit wirksam, die die Veränderung verursacht, und ist möglicherweise eine einteilige, tiefgreifende therapeutische Behandlungsmethode für eine schwere Krankheit. Die Eltern von Kindern mit SCD unterliegen erheblichen finanziellen und emotionalen Belastungen, die sich auf verschiedene Aspekte ihrer Lebensqualität auswirken, die wahrscheinlich vom individuellen Grad der sozialen und beruflichen Leistungsfähigkeit beeinflusst werden. Ärzte und Gesundheitsexperten sollten sich auf die Lebensqualität von Eltern und Gruppen von Kindern mit SCD konzentrieren, um ihnen zu helfen, mit der Krankheit umzugehen und ihre damit verbundenen psychischen und finanziellen Auswirkungen zu überwinden.