Forschung in Genen und Proteinen Offener Zugang

Abstrakt

Postzygotische Mosaikmutation im normalen Gewebe einer Brustkrebspatientin

Kim Ryong

Obwohl zahlreiche frühere Untersuchungen neues Licht auf somatische Treibermutationen in Krebsgewebe geworfen haben, ist der durch Mutation bedingte Mechanismus der malignen Transformation von normalem zu krebsartigem Gewebe immer noch ein Rätsel. Im Rahmen dieser Studie haben wir eine vollständige Exomanalyse gepaarter normaler und Krebsproben von 12 Karzinompatientinnen durchgeführt, um die postzygotische Mosaikmutation aufzuklären, die zur Entstehung von Brustkrebs beitragen kann. Wir fanden eine postzygotische Mosaikmutation PIK3CA p.F1002C mit 2 % variantem Allelanteil (VAF) in normalem Gewebe, dessen jeweiliger VAF in einem passenden Karzinomgewebe um 20,6 % zugenommen hatte. Eine solche Ausweitung des varianten Allelanteils innerhalb des passenden Krebsgewebes kann die Mosaikmutation im Zusammenhang mit der der Brustkrebsentstehung zugrunde liegenden Ursache implizieren.
Die postzygotische Mosaikmutation wird von etablierten Softwareprogrammen zur Variantenannotation als schädlich eingeschätzt: SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred, LRT_pred, utationTaster_pred, PROVEAN_pred, fathmm.MKL_coding_pred, MetaSVM_pred und MetaLR_pred. Darüber hinaus haben wir bei diesen Patienten 61 schädliche und pathogene Mutationen entdeckt, darunter 22 Stop-Gain-Mutationen, 12 Spleißstellen-Mutationen, 13 Frame-Shift-Mutationen und sieben nicht synonyme Mutationen. Durch die Durchführung einer Mutationssignaturanalyse haben wir drei Mutationssignaturen identifiziert, die der Brustkrebsentstehung zugrunde liegen, darunter APOBEC-Cytidin-Desaminase und defekte DNA-Fehlpaarungsreparatur.
Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass neben den somatischen Treibermutationen auch die postzygotische Mosaikmutation ein kritisches Ziel sein könnte, das bei der Ermittlung der Ursachen, die der Brustkrebsentstehung in der nahen Zukunft zugrunde liegen, besondere Aufmerksamkeit verdient. Zunehmende theoretische und experimentelle Beweise legen nahe, dass die Genome sowohl normaler als auch von Krebszellen aufgrund von Kopierfehlern während der Replikation, Defekten bei der Chromosomensegregation während der Mitose und direkten chemischen Angriffen durch reaktive Sauerstoffspezies ständigen Veränderungen unterliegen. Der Prozess der zellulären genetischen Diversifizierung beginnt während der Embryonalentwicklung und setzt sich während des gesamten Lebens fort, was zum Phänomen des somatischen Mosaizismus führt. Neue Informationen über die genetische Vielfalt der Zellen, aus denen der Körper besteht, lassen uns die vorherrschenden Konzepte der Krebsätiologie und -pathogenese überdenken.
Hier schlage ich vor, dass eine sich zunehmend verschlechternde Mikroumgebung („Boden“) den krebsartigen „Samen“ erzeugt und seine Entwicklung begünstigt. Cancer Res; 78(6); 1375–8. ©2018 AACR. So wie nichts mehr zum Gedeihen der Physik beigetragen hat als der Krieg, hat nichts mehr die Entwicklung der Biologie gefördert als Krebs. Die beispiellosen intellektuellen und materiellen Anstrengungen, die in die Bekämpfung der anhaltenden Krebspandemie investiert wurden, haben unser Verständnis der grundlegenden Lebensprozesse und der Organisation einer lebenden Zelle erheblich bereichert. In Bezug auf die Onkologie wurde festgestellt, dass „Krebs eine Krankheit der Gene ist“, und dass genetische Instabilität der Antrieb der Karzinogenese und ein Hauptmerkmal von Tumorzellen ist, was auf der Annahme beruht, dass das Genom einer normalen Zelle normalerweise stabil ist.
Neuere Erkenntnisse widersprechen dieser Vorstellung jedoch, da es den Anschein hat, dass der physische Körper ein Mosaik darstellt, das aus Billionen genetisch unterschiedlicher Zellen besteht, so dass kaum zwei identische Zellen gefunden werden können. Diese erstaunliche genetische Vielfalt lässt sich oft durch die ständige, lebenslange Exposition menschlicher Zellen gegenüber einer Vielzahl von Mutagenen erklären, die sowohl im Körper selbst als auch in der Umgebung entstehen, was zu somatischem Mosaizismus führt, der in seiner extremen Form in Tumoren auftritt. In Anbetracht dessen kann genetische Instabilität nicht als eine einzelne Eigenschaft von Krebszellen betrachtet werden, sondern ist bis zu einem gewissen Grad allen oder allen somatischen Zellen inhärent, was eine Überarbeitung zahlreicher allgemein akzeptierter grundlegender Konzepte in der Onkologie notwendig macht.
Diese Arbeit wurde teilweise auf der 10. Internationalen Konferenz für Genomik und Molekularbiologie vom 21. bis 23. Mai 2018 in Barcelona, ​​Spanien, vorgestellt . Insbesondere das Phänomen des genetischen Mosaizismus lässt uns die Karzinogenese als kollektive statt individueller „Schuld“ betrachten und die Schuld der gesamten Zellgemeinschaft statt einer einzelnen Zelle geben. In dieser Perspektive diskutiere ich stochastische Veränderungen, die nur innerhalb des Genoms somatischer Zellen auftreten, statt des programmierten Mosaizismus von Keim- und Immunzellen.


 

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