Zeitschrift für HIV und Retroviren Offener Zugang

Abstrakt

Regulierung der Diversifikation und Affinitätsreifung von Antikörpern

Thomas Grundstrom

B-Lymphozyten können ihre Immunglobulin-Gene (Ig) modifizieren, um Antikörper mit einem neuen Isotyp und erhöhter Affinität zu erzeugen. Die aktivierungsinduzierte Cytidindeaminase (AID) ist das wichtigste mutagene Enzym, das diese Prozesse initiiert. Wie somatische Hypermutation (SH) und Klassenwechsel-Rekombination (CSR) gezielt und reguliert werden, um zu verstehen, wie wir gute Antikörper erzeugen. Die trans-agierenden Faktoren, die das spezifische Targeting von AID und damit SH und CSR vermitteln, sind noch immer schwer fassbar. Wie AID rekrutiert wird, war immer noch ein großes Rätsel. Wir zeigen, dass der mutierte Transkriptionsfaktor E2A mit Defekthemmung durch das Ca2+-Sensorprotein Calmodulin zu einem reduzierten B-Zell-Rezeptor (BCR), IL4- plus CD40-Liganden-stimulierten CSR gegen IgE führt. AID befindet sich zusammen mit den Transkriptionsfaktoren E2A, PAX5 und IRF4 in einem Komplex auf Schlüsselsequenzen des Igh-Locus in aktivierten Milz-B-Zellen von Mäusen. Calmodulin zeigt nach BCR-Stimulation Nähe zu ihnen. Direkte Protein-Protein-Interaktionen ermöglichen nachweislich die Bildung des Komplexes. BCR-Signalisierung reduziert die Bindung der Proteine ​​an einige der Zielstellen am Igh-Locus, und die Calmodulin-Resistenz von E2A blockiert diese Reduktion. Somit sind E2A, AID, PAX5 und IRF4 Komponenten eines CSR- und SH-Komplexes, den die Calmodulin-Bindung am Igh-Locus neu verteilt. Wir zeigen auch, dass die Einleitung der Antikörperdiversifizierung zur Bildung eines Mutasoms führt, eines Komplexes zwischen vielen Proteinen, der die Reparatur der von AID auf Ig-Genen, aber nicht auf den meisten anderen Genen, hergestellten Uracils mit hoher Fehlerrate ermöglicht. Wir zeigen auch, dass die BCR-Aktivierung, die das Ende der erfolgreichen SH signalisiert, die Interaktionen zwischen einigen Proteinen im Komplex reduziert und andere Interaktionen im Komplex mit unterschiedlicher Kinetik erhöht. Darüber hinaus zeigen wir eine erhöhte Lokalisierung von SH- und CSR-gekoppelten Proteinen auf Switch-Regionen des Igh-Locus nach SH/CSR und dass BCR-Signalisierung die Lokalisierung unterschiedlich verändert.

Hinweis: Diese Arbeit wurde im Rahmen einer gemeinsamen Veranstaltung der 22. ^Ausgabe der Internationalen Konferenz für Immunologie und Evolution von Infektionskrankheiten und der 12. ^Ausgabe der Internationalen Konferenz für Tissue Engineering und Regenerative Medizin vom 10. bis 11. Mai 2018 in Frankfurt, Deutschland, vorgestellt.