Zeitschrift für HIV und Retroviren Offener Zugang

Abstrakt

Transkriptomische Biomarker des tödlichen Immunrekonstitutions-Entzündungssyndroms

Irina St. Louis und Hesham Mohei

Hintergrund : Kryptokokkose-assoziiertes IRIS (C-IRIS) betrifft 20 % der HIV-infizierten Patienten mit Kryptokokkenmeningitis (CM), nachdem sie mit der antiretroviralen Therapie (ART) begonnen haben. Es ist oft tödlich. Ziel dieser Studie ist es, transkriptomische Biomarker im peripheren Blut zu identifizieren, die mit der Entwicklung von C-IRIS oder dem Tod bei Patienten mit CM, die an der COAT-Studie teilgenommen haben, in Zusammenhang stehen oder diese vorhersagen.

Ergebnisse : Wir haben zwölf entzündliche Immunwege identifiziert, die zu Beginn hochreguliert waren und tödliches C-IRIS vorhersagen, darunter Interferone Typ 1, Komponenten von Stressreaktionskinasen und Akute-Phase-Reaktionssignale. Die Hochregulierung von Biomarker-Transkripten, die an der angeborenen Immunität beteiligt sind (Inflammasom- und Toll-like-Rezeptor-Signalisierung), wurde zum Zeitpunkt des C-IRIS-Ereignisses in der Überlebendengruppe beobachtet, und viele dieser gleichen Transkripte waren in der tödlichen C-IRIS-Gruppe auf sogar noch höhere Werte hochreguliert. Wir haben auch festgestellt, dass Patienten, die aus anderen Gründen starben, eine Tendenz zu geringer Expression verschiedener HLA-, Th1- und Th2-Weg-kodierter Gene zeigten, aber eine Hochregulierung von PD1/PDL1 und Akute-Phase-Reaktionsmolekülen, was eine schwere Immunsuppression und schlechte Antigen-Clearance widerspiegelt. Die Auswirkung des Zeitpunkts des Beginns der antiretroviralen Therapie (ART) zeigte, dass ein früher Beginn der antiretroviralen Therapie bei C-IRIS-Überlebenden zu einer dramatischeren Verschiebung der proinflammatorischen Genexpression führte als bei C-IRIS-Überlebenden aus der Gruppe mit verzögerter antiretroviraler Therapie (ART), was die Patienten einem Risiko für die Entwicklung von C-IRIS aussetzen kann. Zum Zeitpunkt tödlicher C-IRIS-Ereignisse waren infolge schweren systemischen oxidativen Stresses zahlreiche Transkripte in den fMLP-, Rho/GPCR- und HMGB1-Signalwegen hochreguliert. Diese Signalwege überschneiden sich teilweise zwischen der Gruppe mit tödlichem C-IRIS und der Gruppe ohne Tod.

Schlussfolgerungen : Ein überaktiviertes angeborenes Immunsystem durch oxidativen Stress, der durch aktivierte Neutrophile erzeugt wird, führt zusätzlich zu TLR/Inflammasom zu übermäßiger Entzündung und tödlichem Ausgang. Diese Informationen können einen Einblick in die molekularen Ursachen tödlicher C-IRIS geben und können zur Entwicklung zukünftiger Diagnosetests oder gezielter Behandlungen beitragen.