Zeitschrift für klinische Epigenetik Offener Zugang

Krebsepigenetik und -diagnostik

Epigenetische Veränderungen in Krebszellen bieten nicht nur neue Angriffspunkte für die medikamentöse Therapie, sondern auch einzigartige Perspektiven für die Krebsdiagnostik. Die drei Hauptansätze zur Beurteilung des epigenetischen Zustands einzelner Genorte bestehen darin, (1) die Genexpression zu messen, (2) Histonmodifikationen und die Zusammensetzung des Chromatinproteins zu bestimmen und (3) den Promotor-DNA-Methylierungsstatus zu analysieren. Die Chromatin-Immunpräzipitation ist ein äußerst nützliches Forschungsinstrument zur Analyse der Chromatin-Proteinzusammensetzung und -modifikationen.

Im Gegensatz zur Serumproteomik mittels Massenspektrometrie, die in klinischen Machbarkeitsstudien rasch Fortschritte macht, ist sie jedoch noch nicht weit genug fortgeschritten, um zu einer klinisch nützlichen Diagnosemethode zu werden. Die Genexpressions-Microarray-Analyse hat sich als leistungsstarke Methode zur Identifizierung neuer Unterklassen von Krebs und zur Vorhersage des klinischen Ergebnisses oder des Ansprechens auf die Therapie erwiesen. Allerdings wird die Genexpressionsanalyse im Allgemeinen nicht als epigenetische Analyse angesehen, was teilweise darauf zurückzuführen ist, dass sich das mechanistische Verständnis der Genregulation aus Studien zur Transkriptionskontrolle durch Transkriptionsfaktoren entwickelt hat, die nicht unbedingt eine mitotisch stabile epigenetische Veränderung beinhalten, obwohl dies in den Bereichen Genregulation und Epigenetik der Fall ist näher kommen.

Das Hauptinteresse an der Krebsepigenetik als diagnostischem Instrument liegt in der lokalisierten epigenetischen Stummschaltung. Der Einsatz von Genexpressions-Microarray-Studien zur Identifizierung nicht transkribierter Gene als Kandidaten für die Promotor-CpG-Insel-Hypermethylierung war nur begrenzt erfolgreich, da die mangelnde Genexpression neben der epigenetischen Stummschaltung auch andere Ursachen haben kann. Die Krebsepigenetik stützt sich größtenteils auf Messungen der DNA-Hypermethylierung der CpG-Inseln.

DNA-Methylierungsmarker werden in der Krebsdiagnostik sowohl zur Krankheitsklassifizierung als auch zur Krankheitserkennung eingesetzt. Als Klassifizierungsinstrument wird die CpG-Insel-Hypermethylierung im Allgemeinen an ausreichenden Mengen an Primärgewebe analysiert, beispielsweise an einer chirurgisch resezierten Tumorprobe.

Der DNA-Methylierungsstatus einzelner Genpromotoren kann zur allgemeinen Prognose oder zur Vorhersage des Ansprechens auf eine bestimmte Therapie verwendet werden. Es gibt zahlreiche Berichte, die einen Zusammenhang zwischen der Hypermethylierung einzelner Gene und dem klinischen Gesamtergebnis (Prognose) für verschiedene Krebsarten beschreiben. Einzelne Methylierungsmarker wurden auch mit der Metastasierung von Brustkrebs in Verbindung gebracht.

Insbesondere scheint die Methylierung des E-Cadherin (CDH1)-Promotors für die Invasion und Metastasierung erforderlich zu sein. Es ist schwieriger, überzeugend darzulegen, dass ein DNA-Methylierungsmarker ein Prädiktor für das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie ist und nicht nur ein allgemeiner prognostischer Marker für das klinische Ergebnis, unabhängig von der Therapie.

Einer der besten Fälle wurde für die Hypermethylierung des O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT)-Promotors angeführt, die mit einer erhöhten Überlebensrate bei Gliompatienten verbunden ist, die mit Alkylierungsmitteln behandelt werden. Es wurde gezeigt, dass Melanomzellen mit erworbener Resistenz gegen die antineoplastische Alkylierungsverbindung Fotemustin durch wiederholte In-vitro-Arzneimittelexposition das MGMT-Gen reaktiviert haben.