American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Offener Zugang

Abstrakt

Carnitinmangel ist die Ursache für erhöhte Ammoniakwerte bei Patienten unter Valproinsäure-Behandlung

Cecilia Maldonado

Erhöhte Ammoniakwerte wurden mit der Valproinsäure-Behandlung, einigen zentralen Nervensystemerkrankungen und dem Alter in Zusammenhang gebracht. Serum-Carnitin und auch Acetylcarnitin-Konsum wurden in der Studie als mögliche Ursachen vorgeschlagen. Um zu untersuchen, ob dieser Mangel zu erhöhten Ammoniakwerten führen könnte, wurden drei Patientengruppen untersucht: A) Epileptiker unter Phenytoin-Behandlung; B) mit bipolarer Störung unter Valproinsäure-Behandlung; C) alt. Die Plasma-Valproinsäure-Konzentration (Gruppe B), die Carnitin- und Acyl-Carnitin-Profile im Blut sowie die Konzentration von Ammoniak im Blut wurden in den drei Gruppen bestimmt. Patienten in den Gruppen B und C zeigten deutlich höhere Salzwerte als in Gruppe A. Patienten in Gruppe B und mit Hyperammonämie zeigten deutlich niedrigere Acetylcarnitinwerte und einen Trend zu niedrigeren Carnitinwerten als in Gruppe A. Patienten in Gruppe B mit normalen Salzwerten zeigten deutlich höhere Werte sowohl von Carnitin als auch von Acetylcarnitin als Gruppe A. Während die mittleren Carnitinwerte bei den älteren Menschen deutlich höher waren als bei jüngeren Erwachsenen, waren die mittleren Acetylcarnitinwerte deutlich niedriger. Bei Patienten, die mit Valproinsäure behandelt wurden, könnte ein Carnitinmangel, gefolgt von einem Acetylcarnitinmangel, für den Anstieg der Salzwerte verantwortlich sein. Bei der älteren Bevölkerung war das Serumcarnitin wahrscheinlich aufgrund eines eingeschränkten Zugangs zu Geweben erhöht, was wiederum zu einem Acetylcarnitinabfall führte. Diese letzte Tatsache könnte zu einer gestörten Salzausscheidung führen. Die exogene Verabreichung von Acetylcarnitin könnte ein vielversprechender Ansatz sein, um erhöhte Salzwerte umzukehren.

L-Carnitin ist ein allgegenwärtiges Molekül, das aus den Aminosäuren Lysin und Methionin gewonnen wird; seine Homöostase wird durch Nahrungsaufnahme und endogene Bildung aufrechterhalten. Skelett- und Herzmuskeln sind die Hauptkonsumenten von L-Carnitin und enthalten die höchsten Endstellen im Körper. Die Aufnahme in diese Gewebe ist von einem aktiven und gesättigten Vehikel abhängig: dem Organic Cation Transporter 2 (OCTN2), das auch für die intestinale und renale Resorption verantwortlich ist. Der L-Carnitinpool umfasst freies Carnitin (CAR) und veresterte Derivate oder Acylcarnitine (ACYLCAR), die in einigen Geweben durch Carnitin-Acyltransferasen gebildet werden. Unter normalen Stoffwechselbedingungen ist Acetylcarnitin (ALCAR) der Hauptbestandteil der Acylgruppe und nimmt an anabolen und katabolen Stoffwechselwegen der Zelle teil. Vehikel und kurzkettiges ACYLCAR werden über die Nieren ausgeschieden und zu bis zu 99 % resorbiert. Obwohl 99 % des CAR intrazellulär vorkommen, ist die Beziehung zwischen Serum-ACYLCAR und CAR äußerst empfindlich gegenüber intramitochondrialen Stoffwechselveränderungen. Einige Autoren haben vorgeschlagen, dass das ACYLCAR/CAR-Verhältnis ein guter Biomarker ist, um festzustellen, ob ein echter CAR-Mangel vorliegt. Bei Erwachsenen sollte das ACYLCAR/CAR-Verhältnis unter normalen Bedingungen zwischen 0,1 und 0,4 liegen; Werte über 0,4 weisen auf einen CAR-Mangel hin.

Carboxyl und ALCAR erfüllen wichtige Funktionen im Körper. Zwei davon sind als Cofaktoren für den Transport langkettiger ungesättigter Fette durch die Mitochondrienschicht zuständig. Die Unterstützung des mitochondrialen Acyl-CoA/CoA-Verhältnisses wurde als wichtige Funktion von CAR angesehen, was sich aus der Tatsache ableitet, dass viele Proteine, die am Zitruszyklus, der Gluconeogenese, dem Harnstoffzyklus und der ungesättigten Fettoxidation beteiligt sind, durch das oben genannte Verhältnis gesteuert werden. Die Transveresterung von Acyl-CoA-Estern zu CAR durch die Aktivität der Carnitin-Acetyltransferase (CAT) stellt intramitochondriales freies CoA wieder her und setzt hauptsächlich ALCAR frei, das dann für die Acetyl-CoA-Synthese verwendet werden kann. Daher stehen die Aktivitäten der CAT-, CAR-, ALCAR- und CoA-Pools in engem Zusammenhang.

ALCAR und CAR können die Blut-Hirn-Schranke passieren und sind im Gehirn in hoher Konzentration vorhanden. Sie erreichen Nervenbereiche, in denen die entsprechende Acetylgruppe transportiert werden kann. Durch die Fähigkeit, Acetylgruppen zu produzieren, ist ALCAR in der Lage, die intramitochondrialen Rettungswege aufrechtzuerhalten, Coenzym A zu reaktivieren, die Peroxidation und den intrazellulären Malonylaldehydspiegel zu senken, als Nahrungsquelle zu fungieren und aufgrund der sekundären Vorliebe für Acetylcholin zur Synapsensynthese beizutragen.

Alkali ist der wichtigste giftige Elektrolyt, der von unserem Körper durch den Proteinkatabolismus im Verdauungssystem und in den Muskeln produziert wird. Sein Ergebnis ist ein feines Gleichgewicht, das durch verschiedene Faktoren wie Leber- und Nierenerkrankungen, Alter und Medikamente verändert werden kann. Salze werden in der Regel durch den Harnstoffzyklus eliminiert, der einen wesentlichen Bestandteil hat: die Bildung von Carbamoylphosphat durch Carbamoylphosphatsynthetase I (CPS I). Dieser Prozess reguliert die Harnstoffbildungsrate, wodurch die CPS I-Regelung zu einem Schlüsselfaktor bei der Salzbeseitigung wird. Dieses Protein wird allosterisch durch N-Acetylglutamat (NAG) reguliert, das mithilfe von Acetyl-CoA und Glutamat gebildet wird, und kann durch bestimmte Medikamente unterdrückt werden. Jeder Faktor, der diesen Zyklus verändert, kann zu Hyperammonämie führen. Mit Ausnahme von Valproinsäure (VPA) führen andere Antiepileptika nicht zu erhöhten Salzspiegeln. In einer Studie, die unser Forschungsteam mit Patienten unter Valproinsäure-Behandlung (VPA) durchgeführt hat, stellten wir fest, dass höhere Salzkonzentrationen mit höheren Konzentrationen von VPA und 4-en-VPA in Zusammenhang stehen. Letzteres ist ein toxischer Metabolit, der CPS I hemmen kann. Darüber hinaus wurde in dem Artikel über die Verwendung von VPA bei reduzierten Carnitinspiegeln berichtet.

Carnitin ist für die Energieproduktion in Skelettmuskeln wichtig und es scheint einen negativen Zusammenhang zwischen fortschreitendem Alter und Muskel-Carnitinspiegel zu geben. Die Daten zum CAR-Status bei älteren Menschen sind etwas umstritten, da die meisten Autoren erklärten, dass ein Rückgang der Biosynthese zusammen mit einer behinderten Resorption niedrigere CAR-Werte mit abnehmendem Alter begünstigt.

Altern ist mit erhöhtem oxidativem Stress verbunden und niedrigere ALCAR-Werte wurden als eine der Ursachen genannt. Die ALCAR-Biosynthese ist beim Eintritt von CAR in die Zelle erforderlich. OCTN2, der grundlegende Transporter, der den Eintritt von CAR in die Zelle verhindert, ist in Herz, Leber, Nieren, Verdauungstrakt und Skelettmuskel vorhanden. Ältere Personen können verminderte OCTN2-Werte aufweisen. Dieser Zustand könnte den CAR-Zugang zur Zelle und damit dessen Umwandlung in ALCAR beeinträchtigen. Darüber hinaus könnte auch die renale ALCAR-Resorption beeinträchtigt sein. Dies könnte zu höheren fließenden CAR-Werten und einer geringeren ALCAR-Produktion führen, was mit den in dieser Studie erzielten Ergebnissen übereinstimmt.