American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Offener Zugang

Abstrakt

Computergestütztes Design, Synthese und biologische Bewertung von Thiazol-basierten Molekülen als Bcl2-Inhibitoren

Sagarkumar Patel

Einleitung: Angesichts der Entstehung von Chemoresistenz und einer Vielzahl von Krebsarten ist die Suche nach neuen und wirksamen Antikrebsmolekülen eine immer wichtigere Aufgabe, um das Arsenal der Medizinalchemiker zu erweitern. Die antiapoptotischen Bcl-2-Proteine ​​sind in mehreren Tumorarten deutlich überexprimiert und stellen interessante Ziele für therapeutische Eingriffe dar. Denn sobald die widerspenstigen Bcl-2-Proteine ​​gehemmt sind, folgt die Zelle dem normalen Weg der Apoptose, wodurch das Tumorwachstum deutlich gestoppt wird.

Methode: Virtuell entworfene Moleküle wurden einem strengen In-silico-Screening (Docking- und ADMET-Studien) unterzogen. Die durch Berechnungen verifizierte Intuition wurde durch Nassbank-Experimente bestätigt. Hier wurden mehrere Thiazol-basierte Gerüste in 3 Schritten entworfen und in vitro an den Zelllinien Bcl-2-Jurkat, A-431 und ARPE-19 evaluiert.

Ergebnisse: Unter diesen Molekülen zeigten 59, 32, 50, 53, 57 und 58 starke Aktivität gegen die Bcl-2-Jurkat-Zelllinie bei Konzentrationen im Bereich von 32–46 µM. Einer der Liganden 32 erwies sich als der wirksamste und wurde einer molekulardynamischen (MD) Simulation mit todesmutigen, anti-apoptotischen Bcl-2-Proteinen (4IEH) unterzogen. Es zeigte sich, dass 32 hauptsächlich über hydrophobe Wechselwirkungen mit Proteinen interagierte; außerdem wurden einige elektrostatische Wechselwirkungen beobachtet. Während der MD-Simulation wurden Konformationsänderungen im Bcl-2-Protein beobachtet, die die Bewegung des Liganden innerhalb der Proteinhöhle erleichtern (hauptsächlich unter Beteiligung der α3-, α4-, α5-Helices). Die Durchflusszytometrieanalyse von Verbindung 32 ergab, dass 87,66 % der Zellen Annexin A5-positiv sind.

Diskussion: Dies bestätigte unsere Hypothese, dass rational entworfene und rechnergestützt validierte Moleküle Tumorzellen signifikant gezielt angreifen können und die entwickelten Treffer durch nachfolgende Modifikationen wirksam in Leitstrukturen umgewandelt werden können.