American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Offener Zugang

Abstrakt

Mit Chitosan-Nanopartikeln beladene inhalierbare Pulver zur Verabreichung von Proteinmedikamenten

Sonia Al-Qadi

Ziel dieser Arbeit war die Herstellung von inhalierbaren Pulvern aus insulinbeladenen Chitosan-Nanopartikeln (INS-CS NPs) durch Mikroverkapselungsverfahren und die Untersuchung ihrer aspirativen Aufnahme in vivo. Zu diesem Zweck wurden INS-CS NPs hergestellt, indem Insulin (INS) in nanopartikuläre Elemente (NPs) eingeschmolzen wurde, die aus dem Polysaccharid Chitosan (CS) und dem Vernetzer Natriumtripolyphosphat (TPP) bestehen, und zwar durch ionotrope Gelierung. Anschließend wurden INS-CS NPs hinsichtlich Morphologie, Größe, Zetapotenzial und Stapelgrenze beschrieben. Anschließend wurden die inhalierbaren Pulver durch Co-Spritztrocknung der Suspensionen von INS-CS NPs mit dem Zucker Mannitol (Thermoprotektivum) hergestellt, wodurch mikrostrukturierte Pulver mit ausreichend stromlinienförmigen Eigenschaften für die Lungenauswertung entstanden. Die In-vivo-Leistung der spritzgetrockneten INS-CS NP-Pulver wurde durch Überwachung des Plasmaglukosespiegels nach intratrachealer Verabreichung an Nagetiere bewertet. Die spritzgetrockneten INS-CS-NPs wurden erfolgreich in Mannitol-Mikrokügelchen mikroverkapselt und bildeten Pulver mit den passenden optimierten Eigenschaften für eine tiefe Lungenfunktion. Die Gewichtsverhältnisse IN-CS NP/Mannitol sowie die Parameter des Spritztrocknungsprozesses beeinflussten die Eigenschaften der erhaltenen Mikrokügelchen. Darüber hinaus wurden die NPs nach der Rekonstitution der spritzgetrockneten Pulver in flüssigen Medien leicht zurückgewonnen. Die In-vivo-Studie ergab, dass die mikroverkapselten INS-CS-NPs im Vergleich zu den Kontrollen, einschließlich INS-beladenen Mannitol-Mikrokügelchen, lokaler INS-Formulierung und der Suspension von INS-CS-NPs, eine ausgeprägtere und verzögertere hypoglykämische Wirkung hervorriefen. Im Allgemeinen können inhalierbare Mikro-/Nanopartikelsysteme im Vergleich zu ihren flüssigen Gegenstücken neben dem Vorteil der nichtinvasiven Form und der idealen Haltbarkeit trockener Formulierungen möglicherweise eine Garantie für die Lungenübertragung medizinischer Makromoleküle für grundlegende oder lokale Effekte bieten.

Peptide und Proteine ​​haben ein enormes Potenzial als Therapeutika. Derzeit wird der Markt für Peptid- und Proteinmedikamente auf über 40 Milliarden US-Dollar pro Jahr oder 10 % des Pharmamarktes geschätzt. Dieser Markt wächst viel schneller als der für kleine Moleküle und wird in Zukunft einen noch größeren Anteil des Marktes ausmachen. Derzeit gibt es auf dem Markt mehr als 100 zugelassene Peptid-basierte Therapeutika, wobei der Löwenanteil weniger als 20 Aminosäuren umfasst. Im Vergleich zu den herkömmlichen Medikamenten auf Basis kleiner Moleküle, die derzeit den größten Teil des Pharmamarktes ausmachen, können Peptide und Proteine ​​sehr spezifisch sein, da sie viele Kontaktpunkte mit ihrem Ziel haben. Eine erhöhte Selektivität kann auch zu verringerten Nebenwirkungen und Toxizität führen. Peptide können so konzipiert werden, dass sie ein breites Spektrum an Molekülen ansprechen, was ihnen nahezu unbegrenzte Möglichkeiten in Bereichen wie Onkologie, Immunologie, Entzündungskrankheiten und Endokrinologie bietet. Diese Peptid- und Proteintherapeutika haben auch Nachteile wie geringe Bioverfügbarkeit und metabolisches Risiko. Die orale Bioverfügbarkeit von Peptiden wird durch den Abbau im Gastrointestinaltrakt (GI) sowie ihre Unfähigkeit, die Epithelbarriere zu überwinden, eingeschränkt. Diese Therapeutika haben in der Regel hohe Molekulargewichte, geringe Lipophilie und geladene nützliche Gruppen, die ihre Aufnahme behindern. Diese Eigenschaften führen zu einer geringen Bioverfügbarkeit der meisten oral verabreichten Peptide (<2%) und kurzen Halbwertszeiten (<30 min) [8]. Die intravenöse (iv.) oder subkutane (sc.) Verabreichung dieser Therapeutika überwindet das Problem der Aufnahme, doch verschiedene Faktoren begrenzen die Bioverfügbarkeit von Peptid- und Proteintherapeutika, darunter: grundlegende Proteasen; schnelle Verdauung; Opsonisierung; Konformationsänderungen; Trennung von Untereinheitenproteinen; nicht-kovalente Komplexierung mit Blutprodukten; und Zerstörung labiler Nebengruppen.

Schnelle Fortschritte in der Atomwissenschaft und jüngste Fortschritte in der rekombinanten Technologie steigern die Identifizierung und Kommerzialisierung potenzieller Proteinmedikamente. Herkömmliche Verabreichungsformen für Peptid- und Proteinpräparate sind häufig auf deren parenterale Verabreichung angewiesen, da die Bioverfügbarkeit dieser nützlichen Wirkstoffe bei nicht parenteraler Verabreichung gering ist. Diese Systeme erfordern jedoch immer noch eine intermittierende Verabreichung und erhöhen die Patientenresistenzrate. Die Entwicklung eines oralen Dosierungssystems, das die Retention von Peptid- und insbesondere Proteinmedikamenten verbessert, ist die attraktivste Definition, aber eine der größten Herausforderungen im pharmazeutischen Bereich.