American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Offener Zugang

Abstrakt

Optimierung der frühen Entwicklungsphase von amorphen Feststoffdispersionsformulierungen durch gründliche Anwendung von Modellierungswerkzeugen

Samuel Kyeremateng

Amorphous Solid Dispersion (ASD) ist eine etablierte Herstellungsmethode zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit schwer wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoffe (APIs) durch Verbesserung der Löslichkeit, Benetzbarkeit und Zerfallsrate. Die erfolgreiche Herstellung von ASD-Formulierungen durch Heißschmelzextraktion (HME) erfordert die Auswahl von beispielsweise der richtigen API-Menge, Hilfsstoffen und Verarbeitungstemperatur. Die API-Menge ist auch wichtig für die Bestimmung wichtiger Qualitätsmerkmale des Arzneimittelprodukts, wie etwa der langfristigen physikalischen Beständigkeit, um eine stabile Produktleistung während seiner Lebensdauer zu gewährleisten. Die Bestimmung der möglichen maximalen Arzneimittel-Mengengrenze und Hilfsstoffe für die HME-Durchführbarkeit und Risikobewertung sowie der langfristigen physikalischen Beständigkeit der hergestellten ASD kann sehr anspruchsvoll sein, da neben zeitaufwändigen Stabilitätstests mehrere Extraktionsversuche erforderlich sind. Formlose Feststoffdispersionen (ASDs) werden immer häufiger für schwer wasserlösliche pharmazeutische Verbindungen verwendet, die entwickelt werden. Diese Systeme bestehen aus einem undefinierten aktiven pharmazeutischen Wirkstoff, der durch ein Polymer ausgeglichen wird, um ein System mit verbesserter physikalischer und struktureller Stabilität zu schaffen. ASDs werden im Allgemeinen als Mittel zur Verbesserung der physiologischen Wirksamkeit eines aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs betrachtet. In dieser Studie werden Verfahren zur Bestimmung und Beschreibung von ASDs untersucht, wobei der Schwerpunkt auf der Verständlichkeit und der Vorhersagesicherheit liegt. Der Zugang zu mehreren Technologien erhöht die Erfolgschancen für eine Vielzahl von Verbindungen enorm. Die Wahl der Technologie wird im Wesentlichen durch die physikochemischen Eigenschaften des Arzneimittelwirkstoffs, die Verfügbarkeit der Technologie vom Labormaßstab bis zum industriellen Maßstab, die Komplexität des Prozesses, die Produktleistung und schließlich die Auswirkung der gewählten Technologie auf die Produktkosten bestimmt.

PC-SAFT ist ein Zustandsmodell, das auf der Theorie der messbaren Partnerflüssigkeiten (SAFT) basiert. Wie andere SAFT-Zustandsbedingungen verwendet es faktische mechanische Techniken (insbesondere Störungstheorie). Im Gegensatz zu früheren SAFT-Zustandsbedingungen, die ungebundene runde Partikel als eine Art Referenzflüssigkeit verwendeten, verwendet es jedoch runde Partikel in Bezug auf harte Ketten als Referenzflüssigkeit. Als API-sparende Methode wurden ein neuartiges experimentelles Modell und die umfassende thermodynamische Theorie der gestörten Ketten statistisch assoziierten Fluide (PC-SAFT) angewendet, um das ASD-Phasendiagramm mehrerer Pläne zu demonstrieren, um den Strukturraum effizient und schnell zu untersuchen und die Detaillierungsentwicklung zu verbessern. Diese wurden mit HME-Fertigung und Langzeitsicherheitsprüfungen (bis zu anderthalb Jahre) der Pläne unter ICH-Bedingungen ergänzt, um die vom Modell erwarteten Ergebnisse zu überprüfen. In den Prüfungen wurden mehrere APIs und polymere Hilfsstoffe verwendet, darunter Soluplus, Copovidon, PVP und HPMCAS.

Die Demonstrationsinstrumente erwiesen sich als vollkommen geeignet zur Bewertung der zur Herstellung edelsteinfreier ASD-Pläne erforderlichen Extraktionstemperatur sowie zur Vorhersage ihrer physikalischen Zuverlässigkeit unter verschiedenen Lagerungsbedingungen, d. h. Temperatur und relativer Luftfeuchtigkeit.

Laufende Fortschritte bei der vorausschauenden ASD-Phasenplanung erweisen sich als zuverlässige Instrumente für die Auswahl von Hilfsstoffen, die HME-Temperaturvorhersage und die Planung von ASD-Informationen für maximale Medikamentenlast und körperliche Sicherheit. Die Anwendung dieser Instrumente ermöglicht eine effektive Optimierung der ASD-Definition unter Verwendung von weniger Ressourcen und Materialien.

Aufgrund ihrer geringen Größe werden Nanopartikel üblicherweise als Medikamententräger verwendet, entweder in Form von inaktiven oder aktiven Vehikeln. Ihre erfolgreiche Zellintegration hängt von der Biokompatibilität ab. Insbesondere sind die äußeren Eigenschaften des elektronischen Zustands der Oberfläche für die Zellaufnahme entscheidend und können auch mit der Zytotoxizität in Zusammenhang stehen. Um die In-vitro-Lebensfähigkeit zu testen, werden Nanoträger normalerweise in eine 2D-geschichtete Zielzelle eingebracht, sowohl für therapeutische als auch für experimentelle Studien. Ein solcher Ansatz sollte jedoch vor einer In-vivo-Studie überdacht werden, da sich ein solches geschichtetes Modell möglicherweise von dem einer Zellkultur unterscheidet, in der Zell-zu-Zell-Kommunikation für die Stoffwechselentwicklung entscheidend ist.