American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Offener Zugang

Abstrakt

Physikalische Stabilität und Arzneimittelkristallisation in amorphen Feststoffdispersionen

Sadowski

Die (bio-)medizinische Forschung identifiziert ständig hochwirksame Arzneimittel mit hohem Potenzial für die Behandlung schwerer Zivilisationskrankheiten. Allerdings weisen solche Arzneimittel häufig eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser (und damit in biorelevanten Medien) auf. Da sie während der Lagerung oder nach der Verabreichung zur Kristallisation neigen, können sie nicht für die Entwicklung von Arzneimitteln der nächsten Generation verwendet werden. Daher schaffen es etwa 80 % der derzeit in der Entwicklung befindlichen vielversprechenden Arzneimittel nie in ein Medikament. Es gibt verschiedene Ansätze, um die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln zu erhöhen. Die meisten von ihnen zielen darauf ab, das Arzneimittel in einer weniger stabilen, aber besser löslichen Modifikation zu formulieren, die mit Hilfe von Hilfsstoffen, z. B. Polymeren, stabilisiert werden soll. Das Finden des richtigen Hilfsstoffs für ein bestimmtes Arzneimittel ist jedoch recht schwierig und wird heute normalerweise durch einen „Versuch und Irrtum“-Ansatz mithilfe teurer Hochdurchsatz-Screening-Techniken ermittelt. Dies führt zu enormen Kosten für die Entwicklung fortschrittlicher Formulierungen und verhindert – wenn keine geeignete Formulierung gefunden wird – sogar, dass eine große Anzahl sehr vielversprechender Arzneimittel überhaupt in einem Medikament eingesetzt werden kann. Da pharmazeutische Formulierungen in der Regel zwischen Herstellung und Verwendung gelagert werden müssen, muss zudem gewährleistet sein, dass sich ihre Eigenschaften während dieser Zeit nicht verändern.

This is best ensured when they are thermodynamically stable, i.e. at drug concentrations being lower than the drug solubility in the formulation. The latter is to a great extend influenced by the kind of drug and excipients, by temperature, and by relative humidity. It will be shown that the influence of humidity on the drug solubility in ASDs as well as on their kinetic stability can be predicted using thermodynamic models (1-3, 5). This provides the information whether an ASD will crystallize (destabilize) at humid conditions or not. However, the investigation of crystallization kinetics is usually performed by timeconsuming long-term experiments with recurring investigations of crystallinity, e.g. by X-ray diffraction. In this work it will therefore also be demonstrated that the kinetics of drug crystallization in ASDs can be determined only based on simple water-sorption measurements combined with a state-of-the-art thermodynamic modeling of the drug solubility in polymers at humid conditions. The latter allows accounting for the mutual influence of water sorption and drug crystallization in the ASD and thus for simultaneously predicting the amount of absorbed water and crystallized drug. Knowing the experimental water sorption as function of time thus directly provides the ASD crystallinity without the need of additional X-ray measurements. Amorphous solid dispersions (ASDs) have been widely used in the pharmaceutical industry for solubility enhancement of poorly water-soluble drugs. The physical stability, however, remainsone of the most challenging issues for the formulation development. Many factors can affect the physical stability via different mechanisms, and therefore an in-depth understanding on these factors isrequired.

Pharmazeutische Wissenschaftler interessieren sich zunehmend für amorphe Arzneimittelformulierungen, insbesondere aufgrund ihrer höheren Auflösungsraten. Folglich wird die gründliche Charakterisierung und Analyse dieser Formulierungen für die Pharmaindustrie immer wichtiger. Hier wurde Fluoreszenzlebensdauer-Bildgebungsmikroskopie (FLIM) verwendet, um die Kristallisation einer amorphen pharmazeutischen Verbindung, Indomethacin, zu überwachen. Zunächst identifizierten wir verschiedene feste Formen von Indomethacin, amorphe sowie γ- und α-kristalline, auf der Grundlage ihrer zeitaufgelösten Fluoreszenz. Alle untersuchten Indomethacin-Formen zeigten biexponentielle Zerfälle mit charakteristischen Fluoreszenzlebensdauern und -amplituden. Unter Verwendung dieser Informationen wurde die Kristallisation von amorphem Indomethacin bei Lagerung bei 60 °C 10 Tage lang mit FLIM überwacht. Der Verlauf der Kristallisation wurde als Lebensdaueränderung sowohl in den FLIM-Bildern als auch in den aus den Bildern extrahierten Fluoreszenzabklingkurven erkannt. Die Fluoreszenzlebensdaueramplituden wurden zur quantitativen Analyse des Kristallisationsprozesses verwendet. Wir haben auch gezeigt, dass sich die Fluoreszenzlebensdauerverteilung der Probe während der Kristallisation änderte, und wenn die Probe zwischen den Messzeiten nicht bewegt wurde, konnte die Lebensdauerverteilung auch zur Analyse der Reaktionskinetik verwendet werden. Die Rekristallisation amorpher Feststoffdispersionen kann zu einem Verlust der Lösungsrate und damit zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit führen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Faktoren zu verstehen, die die Rekristallisation amorpher Feststoffdispersionen von Arzneimittelpolymeren bestimmen, und ein kinetisches Modell zu entwickeln, mit dem sich ihre physikalische Stabilität genau vorhersagen lässt.

Die Rekristallisationskinetik wurde mithilfe der Differenzial-Scanning-Kalorimetrie für zunächst amorphe feste Dispersionen von Efavirenz und Polyvinylpyrrolidon gemessen, die bei kontrollierter Temperatur und relativer Luftfeuchtigkeit gelagert wurden. Die experimentellen Messungen wurden mithilfe eines neuen kinetischen Modells angepasst, um die Rekristallisationsgeschwindigkeitskonstante und die mikroskopische Geometrie des Kristallwachstums abzuschätzen. Das neue kinetische Modell wurde verwendet, um die bestimmenden Faktoren der Stabilität amorpher fester Dispersionen zu veranschaulichen. Es zeigte sich, dass die Temperatur die Rekristallisation von Efavirenz nach dem Arrhenius-Prinzip beeinflusst, während die Rekristallisationsgeschwindigkeitskonstante linear mit der relativen Luftfeuchtigkeit ansteigt. Der Polymergehalt hemmte den Rekristallisationsprozess enorm, indem er die Kristallisationsaktivierungsenergie erhöhte und die Gleichgewichtskristallinität verringerte. Das neue kinetische Modell wurde durch die gute Übereinstimmung zwischen Modellanpassungen und experimentellen Messungen bestätigt. Eine geringe Erhöhung des Polyvinylpyrrolidons führte zu erheblichen Stabilitätsverbesserungen der amorphen festen Dispersion von Efavirenz. Das neue kinetische Modell lieferte genauere Vorhersagen als die Avrami-Gleichung.