Gabriele Sadowski
Die (bio-)medizinische Forschung identifiziert ständig hochwirksame Arzneimittel mit hohem Potenzial für die Behandlung schwerer Zivilisationskrankheiten. Allerdings weisen solche Arzneimittel häufig eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser (und damit in biorelevanten Medien) auf. Da sie während der Lagerung oder nach der Verabreichung zur Kristallisation neigen, können sie nicht für die Entwicklung von Arzneimitteln der nächsten Generation verwendet werden. Daher schaffen es etwa 80 % der derzeit in der Entwicklung befindlichen vielversprechenden Arzneimittel nie in ein Medikament. Es gibt verschiedene Ansätze, um die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln zu erhöhen. Die meisten von ihnen zielen darauf ab, das Arzneimittel in einer weniger stabilen, aber besser löslichen Modifikation zu formulieren, die mit Hilfe von Hilfsstoffen, z. B. Polymeren, stabilisiert werden soll. Das Finden des richtigen Hilfsstoffs für ein bestimmtes Arzneimittel ist jedoch recht schwierig und wird heute normalerweise durch einen „Versuch und Irrtum“-Ansatz ermittelt, der von teuren Hochdurchsatz-Screening-Techniken unterstützt wird. Dies führt zu enormen Kosten für die Entwicklung fortschrittlicher Formulierungen und verhindert, wenn keine geeignete Formulierung gefunden wird, sogar, dass eine große Anzahl sehr vielversprechender Arzneimittel überhaupt in einem Medikament eingesetzt werden kann. Da pharmazeutische Formulierungen zwischen Herstellung und Verwendung üblicherweise gelagert werden müssen, muss außerdem sichergestellt werden, dass sich ihre Eigenschaften während dieser Zeit nicht ändern. Dies ist am besten gewährleistet, wenn sie thermodynamisch stabil sind, d. h. bei Wirkstoffkonzentrationen, die geringer sind als die Wirkstofflöslichkeit in der Formulierung. Letztere wird in hohem Maße von der Art des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe, von der Temperatur und von der relativen Luftfeuchtigkeit beeinflusst. Es wird gezeigt, dass der Einfluss der Luftfeuchtigkeit auf die Wirkstofflöslichkeit in ASDs sowie auf ihre kinetische Stabilität mithilfe thermodynamischer Modelle vorhergesagt werden kann (1-3, 5).
Dies liefert die Information, ob ein ASD unter feuchten Bedingungen kristallisiert (destabilisiert) oder nicht. Die Untersuchung der Kristallisationskinetik erfolgt jedoch üblicherweise durch zeitaufwändige Langzeitexperimente mit wiederkehrenden Untersuchungen der Kristallinität, z. B. durch Röntgenbeugung. In dieser Arbeit wird daher auch gezeigt, dass die Kinetik der Arzneimittelkristallisation in ASDs nur auf der Grundlage einfacher Wassersorptionsmessungen in Kombination mit einer modernen thermodynamischen Modellierung der Arzneimittellöslichkeit in Polymeren unter feuchten Bedingungen bestimmt werden kann. Letztere ermöglicht es, die gegenseitige Beeinflussung von Wassersorption und Arzneimittelkristallisation im ASD zu berücksichtigen und so gleichzeitig die Menge des absorbierten Wassers und des kristallisierten Arzneimittels vorherzusagen. Die Kenntnis der experimentellen Wassersorption als Funktion der Zeit liefert somit direkt die ASD-Kristallinität, ohne dass zusätzliche Röntgenmessungen erforderlich sind. Amorphe Feststoffdispersionen (ASDs) werden in der pharmazeutischen Industrie häufig zur Verbesserung der Löslichkeit schlecht wasserlöslicher Arzneimittel verwendet. Die physikalische Stabilität bleibt jedoch eine der größten Herausforderungen bei der Formulierungsentwicklung. Viele Faktoren können die physikalische Stabilität über verschiedene Mechanismen beeinflussen, daher ist ein umfassendes Verständnis dieser Faktoren erforderlich. Eine geringe Erhöhung des Polyvinylpyrrolidons führte zu einer erheblichen Verbesserung der Stabilität der amorphen Feststoffdispersion von Efavirenz. Das neu entwickelte kinetische Modell lieferte genauere Vorhersagen als die Avrami-Gleichung.
Amorphe Feststoffdispersionen (ASDs) werden immer häufiger für schwerlösliche pharmazeutische Verbindungen in der Entwicklung verwendet. Diese Systeme bestehen aus einem amorphen aktiven pharmazeutischen Wirkstoff, der durch ein Polymer stabilisiert wird, um ein System mit verbesserter physikalischer und Lösungsstabilität zu erzeugen. ASDs werden allgemein als Mittel zur Verbesserung der scheinbaren Löslichkeit eines aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs betrachtet. In dieser Übersicht werden Methoden zur Herstellung und Charakterisierung von ASDs erörtert, wobei der Schwerpunkt auf dem Verständnis und der Vorhersage der Stabilität liegt. Das theoretische Verständnis der Übersättigung und die Vorhersage der In-vivo-Leistung werden hervorgehoben. Darüber hinaus wird eine Zusammenfassung der präklinischen und klinischen Entwicklungsbemühungen präsentiert, um dem Leser ein Verständnis für die Risiken und wichtigsten Fallstricke bei der Entwicklung einer ASD zu vermitteln. Die Verwendung amorpher Feststoffdispersionen ist eine interessante Strategie zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit schwerlöslicher Arzneimittel durch Verbesserung ihrer Auflösungsgeschwindigkeit und ihres Auflösungsgrades. Das mangelnde Verständnis der physikalischen Chemie und ihres In-vivo-Verhaltens behindert noch immer einen vollständigen Durchbruch in der Pharmaindustrie
English 
Spanish 
Chinese 
Russian 
French 
Japanese 
Portuguese 
Hindi