Mino R. Caira
Kristalline supramolekulare Systeme, die Arzneimittelmoleküle enthalten, wie z. B. Arzneimittelsolvate, Co-Atome und Wirkstoffverbindungen, erfreuen sich zunehmender Aufmerksamkeit, da sie neue Mehrkomponentensysteme darstellen, deren pharmazeutisch verwendbare Eigenschaften (wie z. B. Flüssigkeitslöslichkeit, Haltbarkeit, Fälligkeit) möglicherweise deutlich besser sind als die der unbehandelten Arzneimittel. Im Fall etablierter Arzneimittel könnte sich dies in einer längeren Patentlaufzeit niederschlagen, während bei neuen Arzneimittelkandidaten ein frühzeitiges Eingreifen bei der Herstellung solcher „supramolekularen Derivate“ die Auswahl der vielversprechendsten Kandidaten für die weitere Entwicklung erleichtern könnte. Die physikochemischen Beschreibungen dieser Mehrkomponentensysteme zur Ermittlung ihrer stöchiometrischen Zusammensetzung, thermodynamischen Stabilität und Hilfseigenschaften auf molekularer Ebene sind von grundlegender Bedeutung, können jedoch häufig größere Herausforderungen mit sich bringen als bei der Behandlung von Einkomponentensystemen (z. B. polymorph reinen Arzneimitteln). Solche Schwierigkeiten können mit eingeschlossenen löslichen Substanzen (z. B. Inhaltsstoffschwankungen und chemische Probleme) und mit Schwierigkeiten bei der spezifischen Anwendung des Konzepts heteromolekularer Verbindungen (z. B. Erkennung von Co-Edelsteinen und Salzen) zusammenhängen. Pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) können in einer Vielzahl unterschiedlicher fester Strukturen vorliegen, darunter Polymorphe, Solvate, Hydrate, Salze, Co-Edelsteine und neblige Feststoffe. Jede Struktur weist einzigartige physikochemischen Eigenschaften auf, die die Bioverfügbarkeit, Herstellbarkeit, Reinigung, Zuverlässigkeit und andere Wirksamkeitsmerkmale der Medikamente erheblich beeinflussen können.
Die Ermittlung und Konfiguration von Feststoffen hängt von der Theorie des betreffenden Moleküls und der Art der physikalischen Eigenschaften ab, die bei seiner Entstehung auftreten. Die bevorzugte Feststoffstruktur ist im Allgemeinen die thermodynamisch stabilste kristalline Form der Verbindung. Die stabile Edelsteinform der Ausgangsverbindung kann jedoch eine unzureichende Löslichkeit oder Zerfallsrate aufweisen, was insbesondere bei wasserunlöslichen Verbindungen zu einer schlechten oralen Retention führt. In diesem Fall können alternative Feststoffstrukturen untersucht werden. Bei ionisierbaren Verbindungen ist die Entwicklung von Salzstrukturen unter Verwendung pharmazeutisch wirksamer Säuren und Basen eine gängige Methode zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit. Wie die Ausgangsverbindung können pharmazeutische Salze in mehreren polymorphen, solvatisierten und auch hydratisierten Formen vorliegen. Die Edelsteinbildung wird im Allgemeinen als die Bildung und Entwicklung kristalliner kristalliner Feststoffe mit dem Ziel der Beeinflussung der Materialeigenschaften betrachtet. Ein Hauptinstrument ist die Wasserstoffbrücke, die für die meisten koordinierten intermolekularen Bindungen in subkristallinen Feststoffen verantwortlich ist. Co-Edelsteine sind mehrteilige Edelsteine, die auf Wasserstoffbindungsbeziehungen basieren, ohne dass Wasserstoffmoleküle zur Bildung von Salzen ausgetauscht werden müssen. Dies ist ein wichtiger Faktor, da die Bronsted-Korrosionsbasiswissenschaft für die Herstellung eines Co-Edelsteins nicht erforderlich ist.
Eine Verbindung kann zur Salzbestimmung hergestellt werden, bei der pKa-Kontraste verwendet werden, um Säure-Basen-Kongruenzen auszuwählen, die in Salzmischungen umgewandelt werden können. Die Wissenschaft zeigt, dass ein pKa-Kontrast von mindestens zwei Einheiten (zwischen einer Säure und einer Base) erforderlich ist, um ein Salz zu bilden, das in Wasser stabil ist. Es ist auch wichtig zu bedenken, dass die Salzbildung normalerweise auf eine einzelne saure und eine basische funktionelle Gruppe abzielt. Interessanterweise können Co-Edelsteine gleichzeitig mehrere funktionelle Gruppen in einem einzigen Arzneimittelmolekül abdecken. Darüber hinaus ist der Raum nicht auf Doppelmischungen (Säure-Basen-Gruppen) beschränkt, da tertiäre und quaternäre Co-Edelsteine praktikabel sind. Interessanterweise wurde festgestellt, dass Co-Edelsteine eine hervorragende Möglichkeit bieten, die optimale Löslichkeit und die pH-Abhängigkeit der Zersetzung von APIs anzupassen, selbst wenn der API ein nichtionisierbares Molekül ist. Ihre Anwendung auf supramolekulare Systeme, wie Co-Edelsteine von aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffen und Cyclodextrin-Kontrollsysteme von bioaktiven Molekülen, wird erläutert. Eng damit verbundene Punkte, die hervorgehoben werden müssen, sind das allgemeine Auftreten von Edelsteinpolymorphismus für die betreffenden Systeme und die Grenzen der Anwendbarkeit der Pulver-Röntgenbeugung bei der Phasenidentifikationsbeweis.
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