American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Offener Zugang

Abstrakt

Simultanes MOR/DOR-Targeting als sinnvolle Strategie zur Schmerzbehandlung

Rita Turnaturi

Opioid-Analgetika wie Morphin lösen analgetische Wirkungen hauptsächlich über den μ-Opioid-Rezeptor (MOR) aus, dessen Aktivierung nicht nur die Analgesie, sondern auch die Folge unerwünschter Nebenwirkungen bestimmt. Obwohl sie für die Behandlung akuter starker Schmerzen unverzichtbar sind, sind die klassischen Analgetika bei der Behandlung entzündlicher und neuropathischer Schmerzen wirkungslos. Multitarget-MOR/Delta-Opioid-Rezeptor (DOR)-Agonisten, die in präklinischen Modellen eine synergistische antinozizeptive Aktivität mit geringer Nebenwirkungsinduktion zeigen, stellen eine Strategie zur Überwindung des Defizits bei der Behandlung chronischer Schmerzen dar.

In diesem Zusammenhang haben wir den Multitarget-MOR/DOR-Liganden LP2 identifiziert, der sich durch eine hohe MOR- (K _i = 1,08 nM) und DOR-Affinität (K _i = 6,6 nM) auszeichnet, gekoppelt mit einem Agonistenprofil gegenüber diesen Rezeptoren (IC ₅₀ ^MOR = 21,5 nM und IC ₅₀ ^DOR = 4,4 nM). Im Tail-Flick-Test erzeugte LP2 eine lang anhaltende, Naloxon-umgekehrte Antinozizeption (ED ₅₀ von 0,9 mg/kg ip) (2). Aufbauend auf diesen Beweisen konzentrierten sich unsere Bemühungen darauf, nachzuweisen, ob das Multitarget-Profil von LP2 bei chronischen Schmerzzuständen nützlich sein könnte. Daher wird LP2 in einem Modell für neuropathischen Schmerz, der durch eine chronische Konstriktionsverletzung (CCI) hervorgerufen wird, (3) und einem Modell für entzündlichen Schmerz (Formalin-Test) (4) evaluiert. Darüber hinaus wurden sowohl 2R- als auch 2S-Diastereoisomere von LP2 (Abbildung 1) synthetisiert, um die Rolle des Stereozentrums am N -Substituenten des 6,7-Benzomorphan-Gerüsts bei der Arzneimittel-Opioid-Rezeptor-Interaktion zu untersuchen (5). Ihr pharmakologisches Profil wurde untereinander und mit LP2 verglichen. Insbesondere zeigte 2S-LP2 eine stärkere antinozizeptive Wirkung als LP-2, was mit dem funktionellen Profil in vitro übereinstimmt . Darüber hinaus erwies sich 2S-LP2 als ein voreingenommener MOR/DOR-Agonist mit funktioneller Selektivität für die G-Protein-Signalisierung und reduzierter β-Arrestin-2-Rekrutierung, ein Wirksamkeitsprofil bei der Behandlung chronischer Schmerzzustände (6).