American Journal of Drug Delivery and Therapeutics Offener Zugang

Abstrakt

Strategische PEGylierung: Verlängerung der Halbwertszeit von Biologika

Kang Choon Lee

Die enorme Wirksamkeit von Biopharmaka wird durch kurze Halbwertszeiten in vivo beeinträchtigt, was zu einer deutlich geringeren Wirksamkeit führt als in vitro. PEGylierung kann eine Phasenverbesserung sein, um die Halbwertszeit zu verlängern und gleichzeitig die natürliche Wirksamkeit von Peptid- und kleinen Proteinmedikamenten zu erhalten. Diese kurzwirksamen Therapeutika erfordern regelmäßige Dosierungsprofile, die die Relevanz für das Herz verringern können, insbesondere bei chronischen Erkrankungen. Daher werden Entwicklungen zur Verlängerung der Halbwertszeit ins Auge gefasst, um verbesserte oder neue Biopharmaka zu entwickeln. PEGylierung ist eine häufig eingesetzte Methode, um die Löslichkeit und Wirksamkeit von Medikamenten zu verbessern, die Blutflusszeit zu verlängern, die Immunogenität zu verringern und die Dosierungswiederholung zu reduzieren. Genau wie bei einer subnukleären Veränderung wird die aktive Stelle beeinflusst und kann die Bioaktivität des Therapeutikums erheblich verringern, insbesondere wenn die Veränderung an einem kleinen Molekül mit subnukleärem Gewicht wie Peptiden und kleinen Proteinen durchgeführt wird. Eine sterische Blockade durch PEG mit hohem Kerngewicht kann eine stimulierende Wirkung auf die biologische und pharmakologische Aktivität der Moleküle haben. Je höher das Kerngewicht, desto geringer die Bioaktivität. Daher wird allgemein anerkannt, dass ein Gleichgewicht zwischen der Kernladung des PEG und der Bildung des therapeutischen Moleküls hergestellt werden muss, um eine ausreichende medizinische Eignung zu erreichen. Die hier vorgestellte Schlüssel-PEGylierungsmethode bietet verschiedene Vorteile gegenüber den üblichen PEGylierten Arten von Peptiden und Proteinen. Die Schlüssel-PEGylierung zeigt, dass ein Kompromiss zwischen PEGylierung und Bioaktivität nicht erforderlich ist. Insbesondere beleuchtet diese Hypothese die Schlüssel-PEGylierung von starken kompatiblen Peptiden für GLP-1-Analoga als Modellpeptid.

Unabhängig davon werden pflanzliche Arzneimittel häufig durch ihre deutlich kurze Halbwertszeit beeinträchtigt, was bedeutet, dass sie nach der Einnahme überraschend schnell aus dem Körper ausgeschieden werden können. Aufgrund dieser kurzen Halbwertszeit müssen Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Diabetes, Hämophilie und Neutropenie häufig höhere Dosierungen häufiger einnehmen, was die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Konsistenz, höhere Kosten und ein höheres Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Medikamente mit einem vielversprechenden therapeutischen Wert werden häufig durch diesen Faktor eingeschränkt. Daher widmen die Pharma- und Biotech-Branche Methoden zur Verlängerung der Halbwertszeit zunehmend Aufmerksamkeit, wobei verschiedene Forschungsorganisationen und wissenschaftliche Arbeiten den sich entwickelnden Trend bei der Entwicklung von Technologien beobachten, die die zirkuläre Halbwertszeit von Peptiden und Proteinen verlängern und verbessern. Ein großer Teil der in Frage kommenden oder in der Entwicklung befindlichen Biotherapeutika leidet unter den negativen Auswirkungen einer kurzen Halbwertszeit und erfordert wiederholte Anwendungen, um eine therapeutische Wirkung über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten. Die Verwendung von Halbwertszeitverlängerungsverfahren ermöglicht die Herstellung wirksamer Therapeutika mit verbesserten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften. Ein großer Teil der eingesetzten oder getesteten Biotherapeutika leidet unter den negativen Auswirkungen einer kurzen Serumhalbwertszeit. Die Halbwertszeitverlängerung wird als Methode angesehen, um die Verwendung von Biotherapeutika zu verbessern und das Gewicht eines Patienten durch Verlängerung der Zeit zwischen den Anwendungen zu senken.

Die Beschichtung der Oberfläche von Nanopartikeln mit Polyethylenglykol (PEG) oder „PEGylierung“ ist eine häufig verwendete Methode zur Verbesserung der Wirksamkeit von Medikamenten und der Übertragung von Medikamenten zu Zielzellen und -geweben. Ausgehend von der Wirksamkeit von PEGylierungsproteinen bei der Verbesserung der zentralen Flusszeit und der Verringerung der Immunogenität wurde und wird die Auswirkung von PEG-Beschichtungen auf die Bestimmung von allgemein kontrollierten Nanopartikeldetails umfassend untersucht. PEG-Beschichtungen auf Nanopartikeln schützen die Oberfläche vor Ansammlung, Opsonisierung und Phagozytose und verlängern so die wichtige Streuzeit. Als weniger häufig diskutiertes Thema beschreiben wir dann, wie PEG-Beschichtungen auf Nanopartikeln auch zur Überwindung verschiedener biologischer Hindernisse für eine wirksame Medikamenten- und Medikamentenübertragung verwendet wurden, die mit verschiedenen Verabreichungsmethoden verbunden sind, von der gastrointestinalen bis zur visuellen. Abschließend beschreiben wir sowohl Methoden zur PEGylierung von Nanopartikeln als auch Methoden zur Bestimmung der PEG-Oberflächendicke, einem Schlüsselfaktor für die Wirksamkeit der PEG-Oberflächenbeschichtung zur Verbesserung der Medikamenten- und Medikamentenübertragung.