Botros Y. Beshay
Die intrinsischen entzündlichen Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs) sind latente zytoplasmatische Transkriptionsfaktoren, die als Reaktion auf Signale von extrazellulären Liganden wie Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Hormonen aktiviert werden können. STAT3 ist als kritische molekulare Anomalie in den biologischen Prozessen, die zur Entstehung von Krebs führen, gut etabliert. Basierend auf dem strukturbasierten Pharmakophormodell von Poli et al. [1] synthetisierten wir 2-Arylmethylthio-4-benzyl-5-methylimidazole und untersuchten sie auf ihre Antikrebsaktivität. Unter den synthetisierten Verbindungen zeigten 2a und 2d die höchste Aktivität bei der Unterdrückung von Krebszellen und der Auslösung der Apoptose. Außerdem zeigten 2a und 2d eine deutlichere Hemmung der transkriptionellen Aktivität von STAT3 als die Referenzverbindungen VS1 und Md77 mit einer Hemmaktivität von bis zu 89 bzw. 82 % bei 10 µM. Wir haben außerdem bestätigt, dass die Phosphorylierung von STAT3 durch die Behandlung mit 2a und 2d gehemmt wurde. In vitro zeigten Wundheilungs- und Transwell-Invasionstests, dass die neu synthetisierten Verbindungen 2a und 2d die Migration und Invasion von 4T1-Brustkrebszellen stark unterdrücken können. Modellstudien erklären die hohe Wirksamkeit von 2a und 2d gegenüber der STAT3-SH2-Domäne. Insbesondere ist die Bindungsart von 2a mit der von phosphoryliertem Tyr705 vergleichbar, da sie dieselbe Tasche betrifft, in die pTyr705 eingefügt wird, wenn die beiden STAT3-Untereinheiten im Dimer zusammengesetzt werden. Diese erstaunlichen Ergebnisse zeigen deutlich, dass 2a und 2d als vielversprechende Leitverbindungen als antimetastasierende STAT3-SH2-Inhibitoren dienen könnten.
English 
Spanish 
Chinese 
Russian 
French 
Japanese 
Portuguese 
Hindi